La concesión del Nobel de Medicina 2024 a Victor Ambros y Gary Ruvkun es un gran acierto de la Academia sueca. Las contribuciones de Ambros y Ruvkun supusieron un cambio de paradigma en nuestra visión de cómo se controla la información contenida en el genoma, añadiendo una nueva dimensión. A partir de ese momento se reveló que los genes no solo se regulaban encendiéndose o apagándose en los cromosomas, sino que su expresión se controlaba también modificando la estabilidad y efectos de sus productos inmediatos (los ARN mensajeros). 

Su identificación de pequeñas moléculas de ARN como reguladores postranscripcionales revolucionó nuestro conocimiento del desarrollo corporal de los organismos pluricelulares complejos, como el ser humano, y supuso un elemento imprescindible para entender el comportamiento celular en situaciones patológicas como el cáncer. 

Este año el premio Nobel de Medicina se ha otorgado a Victor Ambros y Gary Ruvkun por el descubrimiento de los microARN. Estas secuencias ARN juegan un papel fundamental en la expresión génica, es decir, en qué genes o secuencias de ADN se transcriben en ARN y traducen a proteína en cada célula, dando una función concreta a cada tipo celular. Se denomina regulación post-transcripcional ya que, al contrario que otros mecanismos epigenéticos que también regulan la expresión génica, como la metilación del ADN, se produce después de que se ha transcrito de ADN a ARN.  

La denominación de microARN proviene de que son unas secuencias muy pequeñas, de tan solo 22 nucleótidos, pero su potencial en la célula es enorme. De hecho, aumentos o disminuciones de su expresión están asociados a distintas enfermedades. Me hace una particular ilusión este premio ya que en nuestro de grupo de investigación estudiamos cómo afecta la desregulación de los microARN a diversas enfermedades, como por ejemplo tumores, y más en concreto a una enfermedad rara, el síndrome 22q11, en el que se pierde un gen muy importante para la fabricación de estas secuencias.

Ha sido una gran alegría conocer los galardonados de este año con el Nobel de Fisiología o Medicina. Los doctores Ambros y Ruvkun revolucionaron nuestra comprensión de los programas celulares que determinan la identidad de nuestras células, descubriendo que la expresión de los genes se determina no solo en el núcleo sino también en el citoplasma celular, cuando se convierten las instrucciones del ARN en proteína. Lo crucial de sus descubrimientos es que la molécula que controla este paso es otro ARN, de muy pequeño tamaño, que pertenece a un tipo de moléculas casi desconocidas hasta el momento: los ARNs no codificantes. Estos hallazgos abrieron todo un campo importantísimo en la biología molecular, ya que estos pequeños ARNs se están usando décadas después como herramientas terapéuticas para controlar genes o como marcadores de enfermedades en la práctica clínica. 

Y destaco especialmente que el descubrimiento de estos pequeños ARNs tuvo lugar en unos gusanos diminutos (1mm) de nombre complejo (Caenorhabditis elegans) y usados en investigación básica, aunque ya pocos años después se vio que este nuevo mecanismo celular está conservado evolutivamente y es de importancia clave en humanos también. Por tanto, reconocer el trabajo de estos investigadores es poner de relieve lo esencial de la investigación básica (incluyendo organismos modelos no humanos), lo cual muchas veces es poco valorado por las decisiones en política científica.

Me parece muy interesante este Premio Nobel ya que premia a investigadores que realizaron investigación básica que luego se ha demostrado que es muy importante para comprender la regulación de la expresión de los genes. Habitualmente, explicamos que los genes son una secuencia de ADN que codifica para una proteína concreta, y que para que se pueda decodificar la información genética, el ADN se transcribe a ARN para ser luego traducido a proteínas. Sin embargo, y aunque todos los genes se transcriben, no todos codifican para proteínas. Hay genes para los que el ARN no es traducido, sino que el ARN funciona como tal.  

Los ganadores del Premio Nobel de este año, Ambros y Ruvkun, justamente descubrieron un mecanismo de regulación genética que se basa en el uso de ARNs muy pequeños, de ahí el nombre de microARNs, cuya función es unirse a los ARNs de otros genes para silenciarlos y que no produzcan proteína. Es decir, que hacen la función inversa, impedir y bloquear que se traduzcan otros genes. Ambros y Ruvkun descubrieron estos genes en el nemátodo C.elegans y al principio no se les hizo mucho caso porque se pensó que era un mecanismo excepcional que solo debía actuar en organismos muy concretos, hasta que se ha descubierto que es un mecanismo de regulación muy efectivo y universal en los organismos pluricelulares. Aunque los genes de microARN son muy pequeños (de 21 a 25 nucleótidos), existen enfermedades genéticas hereditarias causadas por mutaciones en estos genes y, como consecuencia, se desregulan muchos genes distintos, pudiendo alterar varias vías de señalización o metabólicas y afectar a distintos órganos. 

Afirmo sin temor a equivocarme que hoy todos los científicos que trabajamos en el campo de la epigenética estamos tremendamente contentos tras saber que el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2024 ha recaído en esas fascinantes pequeñas moléculas de ARN no codificante: los microARNs.  

Pocas moléculas han sido implicadas en tantos procesos fisiológicos vitales como los microRNAs, mediante la represión de sus genes diana están involucrados en procesos inmunológicos, cancerígenos, del desarrollo o en procesos inflamatorios, expresándose a su vez en una gran variedad de organismos. 

Es un premio muy merecido a los investigadores que descubrieron el primer microARN, demostrando una vez más que la ciencia básica es el primer paso para llegar a la traslación clínica.

El premio Nobel de Medicina o Fisiología recae este año en Victor Ambros y Gary Ruvkun, por el descubrimiento del microARN y su papel en la regulación postranscripcional de los genes. Los microARNs, como su nombre indica, son pequeñas moléculas de ARN de 20-22 nucleótidos que se unen por complementariedad de bases a moléculas de ARN más grandes, como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican cada una de nuestras proteínas. Al unirse, los microARNs regulan la estabilidad y la eficiencia de traducción del ARNm, condicionando los niveles de proteínas en la célula y, en consecuencia, la fisiología celular. La regulación por microARNs es muy importante para mantener una fisiología sana, y fallos en esta regulación pueden ocasionar no solo problemas durante el desarrollo embrionario, sino también contribuir a enfermedades como el cáncer.   

Me alegro mucho de que el premio Nobel de este año haya recaído en el descubrimiento de los microARNs por dos motivos. Primero, porque se descubrieron en el gusano C. elegans, y es un ejemplo más de cómo la cienca básica es tan fundamental para el avance de la Medicina, y de por qué los gobiernos deben financiar la ciencia básica. Segundo, porque junto con otros Premios Nobel anteriores, como el del año pasado a Katalin Karikó y Drew Weissman por las modificaciones del ARNm que fueron esenciales para el desarrollo de vacunas contra la pandemia COVID-19, resaltan la relevancia del ARN y la regulación post-transcripcional. ¡Son buenos tiempos para el ARN!

Aunque todas las células de nuestro organismo contienen básicamente la misma información genética, en no todas llega a expresarse de la misma forma, y este proceso que llamamos ‘regulación de la expresión génica’ es lo que permite que unas células sean distintas unas de otras. No expresa los mismos genes una célula epitelial o una neurona, por ejemplo. Tampoco expresa los mismos genes una célula sana que una cancerosa. Hay muchos procesos que suceden en la célula que contribuyen a hacer posible estas diferencias y en ellos intervienen interacciones entre moléculas. 

El interés de las investigaciones de los científicos galardonados consiste en haber puesto en evidencia la existencia de un nuevo mecanismo, hasta entonces desconocido, que es la participación de moléculas muy pequeñas de ARN (microARNs) que controlan el proceso mediante mecanismos que suceden una vez que los ARNs mensajeros, copia de la información de algunos genes, ya han sido sintetizados. El reconocimiento entre el AR mensajero y el microARN es muy sencillo, simplemente porque sus bases son complementarias, pero eso dirige a una serie de proteínas hacia ese mensajero, determinando que pueda ser degradado y su información no sea expresada en la célula. 

Los microARNs son importantes herramientas en el diagnóstico de determinados tipos de cáncer y tienen la ventaja de que se pueden detectar mediante biopsia líquida, en análisis de sangre. Su descubrimiento ha permitido el desarrollo de nuevas herramientas para la investigación biológica en todos los ámbitos. También pueden ser sintetizados fácilmente lo que favorece sus posibles aplicaciones terapéuticas. 

Me parece un premio Nobel muy merecido. Los dos galardonados descubrieron pequeñas moléculas de ARN que regulan post-transcripcionalmente la expresión génica de la gran mayoría de genes. Ruvkun y Ambros identificaron estas moléculas estudiando el desarrollo del nematodo C. elegans cuando observaron que una pequeña molécula de ARN, Lin-4, suprimía la expresión de Lin-14 durante el proceso de desarrollo de este organismo. La alteración en la expresión de estas moléculas está asociada a numerosos procesos patofisiológicos, incluidos el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y cardiometabólicas. Existe la posibilidad de manipular la expresión de estas moléculas para el tratamiento de estas enfermedades. Por otro lado, el descubrimiento de los microARNs supone un hallazgo muy relevante, puesto que estas moléculas controlan numerosos procesos celulares y fisiológicos básicos como el desarrollo, la proliferación celular y el metabolismo del colesterol.

Personalmente, para mí es una alegría la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina a dos grandes científicos como son Victor Ambros y Gary Ruvkun, por sus estudios que iniciaron en los 80’s como estudiantes postdoctorales, y que luego continuaron como investigadores independientes sobre la regulación génica y cómo esta permite que distintos tipos celulares se desarrollen o no en un determinado momento. 

Mi investigación también se centra en el fascinante mundo de los microARNs, pequeñas secuencias de ARN no codificante de cadena simple (entre 19-22 nucleótidos) que regulan la expresión génica a nivel postranscripcional, ya sea inhibiendo la traducción o promoviendo la degradación del ARN mensajero (ARNm). Desde su descubrimiento, se ha revelado cómo un solo microARN puede regular más de 100 ARNm, y de igual manera, cómo un ARNm puede estar regulado por varios microARNs. Además, los microARNs están implicados tanto en procesos de salud como en el desarrollo de enfermedades.

Me gustaría destacar que los microARNs son dianas terapéuticas muy prometedoras y pueden utilizarse como biomarcadores para diversas enfermedades, especialmente en cáncer y enfermedades cardiovasculares. De hecho, numerosos estudios preclínicos han explorado la sobreexpresión o inhibición de determinados microARNs. Algunos de estos estudios han avanzado hasta ensayos clínicos, como es el caso de Miravirsen, el primer fármaco dirigido específicamente a un microARN, que actualmente se encuentra en fase II (evaluación de seguridad y eficacia) en pacientes. Sin embargo, debemos ser cautelosos, ya que aún queda mucho por investigar y desarrollar.

Otro aspecto que me gustaría destacar es que sus estudios se enmarcan en la investigación básica, concretamente en modelos con pequeños gusanos (C. elegans), que a menudo son subestimados. Es fundamental resaltar la importancia de estos estudios para el avance del conocimiento científico.

Es un gran acierto y una alegría que el Premio Nobel de Medicina de este año haya sido otorgado a Victor Ambros y Gary Ruvkun por su descubrimiento de los microARNs y su papel en la regulación génica postranscripcional. Este hallazgo es de gran importancia, al transformar nuestra comprensión de la regulación de la expresión génica y atribuir funciones críticas a una fracción del genoma humano que anteriormente se consideraba 'ADN basura' por no codificar proteínas. Estos pequeños ARNs no codificantes desempeñan papeles fundamentales en prácticamente todos los procesos celulares, incluyendo el desarrollo, la inmunidad y la progresión de enfermedades, mediante la regulación simultánea de múltiples genes, lo que genera efectos funcionales potentes. El impacto de los microARNs en la medicina es evidente, posicionándolos como moléculas clave en el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades complejas, como el cáncer y las enfermedades autoinmunes, entre muchas otras.

Este premio Nobel destaca la enorme relevancia de los microARNs (miRNAs) en la regulación post-transcripcional de la expresión génica, un campo en rápido crecimiento con aplicaciones directas en la medicina de precisión, gracias a los avances en la terapia con ARN. Algunos de estos avances han sido reconocidos con premios Nobel en años anteriores. Tras el éxito de las vacunas de ARN administradas a millones de personas, se ha demostrado que la terapia con ARN es un área llena de posibilidades prometedoras. Los microARNs, estudiados desde los años 80 por Victor Ambros y Gary Ruvkun, quienes fueron becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz —galardonado con el Nobel en 2002 junto a Sydney Brenner y John Sulston por sus descubrimientos sobre la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada—, continúan revelando mecanismos fundamentales para la biología y la medicina moderna.   

Los miRNAs son pequeñas moléculas de ARN no codificantes, de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud, que regulan la expresión génica a nivel post-transcripcional. Estos miRNAs actúan uniéndose a secuencias complementarias en el ARN mensajero de genes específicos, lo que conduce su degradación o a la inhibición de su traducción, bloqueando así la producción de proteínas. Este mecanismo de silenciamiento génico es esencial para el control de procesos biológicos clave, como el desarrollo celular, la diferenciación, y la respuesta a estrés o enfermedades, y está implicado en la regulación de múltiples enfermedades, desde el cáncer hasta enfermedades cardiovasculares, las cuales representan la principal causa de mortalidad global.   

Además, la identificación de perfiles específicos de miRNAs circulantes en sangre está mostrando gran potencial para la detección temprana de cánceres difíciles de diagnosticar, como el cáncer de páncreas y pulmón. Estudios recientes señalan que los miRNAs podrían utilizarse como biomarcadores en enfermedades cardiovasculares como la miocarditis, la aterosclerosis, la hipertensión o la fibrosis cardiaca.   

Este reconocimiento a Victor Ambros y Gary Ruvkun refuerza la importancia de los miRNAs, abriendo puertas a aplicaciones terapéuticas y diagnósticas que podrían transformar el manejo de enfermedades tan devastadoras como el cáncer y las patologías cardiovasculares.  

Victor y Gary utilizaron el asombroso poder de la genética de C. elegans para descubrir los microARN. Por aquel entonces, trabajaban para comprender cómo se desarrollan los nematodos desde embriones a adultos e identificaron genes importantes que codificaban ARN pero no proteínas, algo que no se creía que ocurriera en biología. El trabajo de Victor y Gary condujo directamente a la comprensión de que los microARN son un mecanismo crucial para la regulación de los genes en todo el árbol de la vida, incluidos los seres humanos.

El descubrimiento de los miRNA, pequeñas moléculas de RNA que modulan la cantidad de proteína producida por los genes, fue una auténtica revolución en todos los campos de la biología y medicina.  En primer lugar, fueron un paso más en la deconstrucción el dogma de la biología molecular, ya que mostraba que los RNAs, no solo las proteínas podían regular la expresión de los genes del genoma. Esto abrió la puerta al descubrimiento de redes reguladoras, más y más complejas, basadas en RNAs no codificantes, incluyendo, por ejemplo, otras moléculas de RNA más largas. Segundo, a medida que iba quedando claro que la regulación por miRNAs no eran una excepción sino la regla, se estudió y demostró su relevancia en prácticamente todos los campos de la investigación biomédica: desde la evolución de los seres vivos al desarrollo embrionario y la progresión del cáncer y otras enfermedades. Los miRNAs resultaron ser una parte esencial de casi todos los circuitos génicos y, por tanto, todos los investigadores en biomedicina nos hemos topado con los miRNAs, en mayor o menor medida, en algún momento de nuestras carreras.

Este galardón es un nuevo reconocimiento a la importancia capital de la ciencia básica, a la investigación dirigida por la curiosidad. Como en muchos otros casos, unas observaciones inesperadas y potencialmente anecdóticas, acabaron derivando en una explosión de nuevas oportunidades prácticas y en una revolución en nuestro conocimiento sobre la vida.

El premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año ha sido galardonado a dos grandes científicos, que descubrieron la existencia de los micro ARNs. Este hallazgo significó un antes y un después en el campo de la genética, puesto que puso de manifiesto un nuevo mecanismo biológico y molecular por el que las células regulan la expresión genética. La importancia clave radica en que los microARNs no son un mecanismo alternativo a lo ya conocido, sino un nivel adicional de regulación génica, que se añade y combina a todos los otros mecanismos ya conocidos. Por ello, este descubrimiento nos abrió los ojos a un nuevo mundo de posibilidades antes insospechadas, iniciando un nuevo campo de investigación que tiene y ha tenido repercusiones en muchísimas direcciones: en la investigación fundamental, a nivel de mecanismos moleculares, evolución e incluso el origen de la vida, como en la investigación aplicada al sistema de salud.

Tras su descubrimiento inicial se han identificado miles de micro ARNs diferentes, y comprendemos como los producen las células y cuáles son sus efectos. Una de las características de los miARNs es la complejidad de su forma de acción: sabemos que estas pequeñas moléculas pueden actuar solas, o en grupo, y que su forma de actuar y el efecto que producen pueden variar enormemente según el contexto: el tipo de célula o su estado. Todo ello ha cambiado para siempre nuestra forma de mirar la genética, tradicionalmente determinista.

Aunque son moléculas pequeñas, se ha descubierto que existen desde hace muchos millones de años y desempeñaron funciones clave, tanto en la evolución de nuestro cerebro, por ejemplo, como en su patología, incluyendo cánceres cerebrales infantiles que surgen en el mismo embrión.

Por todo esto, se trata de un premio más que merecido, y que pone en valor la ciencia que ‘solo’ hace avanzar el conocimiento, pero aparentemente sin utilidad social inmediata, en un mundo que exige rentabilidad a corto plazo. Hoy el comité Nobel premia un descubrimiento de Victor Ambros y Gary Ruvkun que cambió para siempre los libros de texto.

Los doctores Victor Ambros y Gary Ruvkun han recibido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en la presente edición por el descubrimiento de los microARNs. El dogma central de la biología molecular dice que a partir de los genes (ADN) se produce una molécula llamada ARN mensajero (se parece mucho al ADN pero no es de doble cadena y en vez de “T” en su secuencia tiene “U”), que es la responsable de llevar la información a las fábricas de las células (ribosomas) que producen las proteínas (hemoglobina, insulina, etc.).

Este dogma presenta varias grietas y los investigadores mencionados descubrieron uno más: existen genes (alrededor de 1.000 en el genoma humano) que no producen ARN mensajero sino un ARN más pequeño (de 21 a 25 piezas) denominado microARN que no origina proteínas. Estos microRNAs son los reguladores de los ARN mensajeros: se unen a los mismos por complementariedad química e inhiben su función. Este fenómeno contribuye a que, aunque todas las células del cuerpo humano tienen la misma secuencia de ADN, puedan producir cantidades de proteína distinta: por ejemplo, en la retina requieres expresión elevada de rodopsina para ver, mientras que la piel expresa niveles altos de queratina.

Los hallazgos de los premiados fueron inicialmente descritos en un gusano usado ampliamente en los laboratorios, el Caenorhabditis elegans, en 1993; pero con posterioridad en el año 2000 también demostraron que sucedían en humanos. Hoy en día sabemos que los patrones de expresión de los microARNs están alterados en muchas patologías como el cáncer y sus genes están mutados en algunas enfermedades minoritarias. Existe también una investigación farmacológica muy activa para encontrar fármacos que actúen a nivel de los microARNs. ¡Es un reconocimiento bien merecido! 

El premio Nobel de Medicina de este año ha galardonado a los dos científicos americanos descubridores de la regulación de la expresión génica mediada por microARNs: los profesores Victor Ambros y Gary Ruvkun. Aunque todas las células de nuestro cuerpo poseen el mismo genoma (los mismos genes), no todos los genes están activos en todas ellas. Una de las claves necesarias para entender la salud y la enfermedad es la comprensión de los mecanismos que gobiernan qué genes y en qué grado deben estar activos en un momento dado en cada célula, lo que se conoce como la expresión génica. En este sentido, el trabajo de los premiados estudiando elementos reguladores del desarrollo de un pequeño gusano de laboratorio inició el descubrimiento de un amplio mecanismo de regulación de los seres vivos hasta entonces desconocido. 

Estos investigadores descubrieron que los genomas también producen moléculas de ARN de muy pequeño tamaño (microARNs) que regulan los niveles de expresión de la mayor parte de los genes mediante su unión a secuencias específicas presentes en los ARNs mensajeros. Desde su descubrimiento en 1993, se han identificado más de 1.000 genes humanos de microARNs, y el trabajo de multitud de laboratorios ha revelado que estas moléculas están implicadas en la regulación de prácticamente cualquier aspecto de nuestro organismo, incluyendo el envejecimiento como ha demostrado nuestro laboratorio.

Este premio a los profesores Victor Ambros y Gary Ruvkun era esperado desde hace tiempo. Sus trabajos han sido claves en el descubrimiento de los microARNs, unas moléculas que tienen una función clave en la regulación de la actividad de muchos de nuestros genes. Además, estos descubrimientos dieron paso al uso de los microARNs como marcadores de enfermedades y nuevas dianas terapéuticas —el doctor Santiago Vernia y la doctora Susana Rodriguez-Navarro, trabajan en el campo del RNA en el Instituto de Biomedicina de Valencia del CSIC (IBV-CSIC)—. 

Cabe destacar que estos descubrimientos fueron en buena parte posibles gracias a la elección del organismo modelo Caenorhabditis elegans para sus investigaciones. C.elegans es un pequeño (1mm) nematodo fácil de crecer y manipular en el laboratorio pero que, a su vez, comparte con los humanos los principales tejidos y sus mecanismos de regulación, constituyendo una herramienta muy potente para caracterizar procesos fundamentales del funcionamiento de nuestras células —la doctora Nuria Flames y el doctor José Pérez son ambos especialistas en este pequeño organismo modelo—. Estrategias similares ya dieron lugar a otros premios Nobel como Mello & Fire (2006) que también utilizaron C.elegans para caracterizar otros procesos como el de interferencia de ARN, que ha dado lugar a fármacos que ya han llegado a la clínica.